Organ-on-a-Chip Plattform

Die Erstellung unserer humanen, physiologischen Zellkultursysteme erfolgt in einem eigens dafür entwickelten Biochip, der aus biokompatiblem, für chemische und toxikologische Tests geeignetem Kunststoff besteht. Durch die Integration einer porösen Membran in den Biochip erreichen wir eine räumliche Trennung der Blutgefäß- und organspezifischen Gewebe. Die Eigenschaften der Membran erlauben dabei einen Austausch von Nährstoffen und Sauerstoff sowie wichtige Zellinteraktionen zwischen den Geweben (z.B. Parakrine Signalmoleküle; Transmigration). Zellen können individuell in den Biochip eingebracht und kontinuierlich über Kanäle mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt und mechanischen Reizen ausgesetzt werden. Dies ist für die Gewebe-Entwicklung und –Anordnung als auch den Funktionserhalt der Gewebe über Wochen von entscheidender Bedeutung. Durch Integration von Sensoren zur Überprüfung des Sauerstoffverbrauchs und der Barrierefunktion sind wir in der Lage, in Echtzeit die Lebensfähigkeit als auch die Funktionalität der Gewebe zu überprüfen. Somit können wir Giftigkeiten von Wirkstoffen sehr sensitiv und zeitnah detektieren.

Anwendungen

Unsere humanen Organ-Modelle können in verschiedenen Bereichen verwendet werden:

Präklinische Phase der Wirkstoffentwicklung (vor dem Tierversuch)

Überprüfung neuartiger Therapieoptionen (z.B. Aufnahme, Toxizität von Nanopartikeln)

Toxizitätsbestimmung für neuentwickelte Chemikalien

Zellbasierte Kultursysteme in der Grundlagenforschung

Lebensmittel-Toxikologie

Humane Krankheits- und Infektionsmodelle zur Wirkstofftestung oder zur Untersuchung mechanistischer Fragestellungen

Modelle

Lebersinusoid

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan in unserem Körper. Sie ist für den Stoffwechsel von Plasmaproteinen, Kohlenhydraten und Lipiden und den Abbau von einer Vielzahl an Arzneimitteln und Giftstoffenverantwortlich und daher von besonderer Bedeutung bei der Entwicklung neuer Medikamente.

Unser humanes Lebersinusoid-Modell orientiert sich im Aufbau, der Zellzusammensetzung und den Kulturbedingungen an der anatomischen Grundeinheit der Leber, dem Lebersinusoid und kann zurzeit über 10 Tage funktional erhalten werden. Durch die Integration von Immunzellenkönnen mit diesem System Nebenwirkungen/ Giftigkeiten von Wirkstoffen frühzeitig sichtbar gemacht werden.

Alveole

Die Aufgabe der Lunge ist der Gasaustausch, der durch eine große Oberfläche ermöglicht wird, die durch die distale Verzweigung der Luftröhre in Bronchien, Bronchioli und Alveolen entsteht. Mit unserem humanen Alveolen-Modell lassen sich humane alveolare Epithel- und Endothelzellen sowie essentielle Komponenten des Immunsystems für 21 Tage funktional kultivieren. Hiermit können Giftigkeiten von inhalierten Substanzen (z.B. respiratory sensitizers, Allergene, Feinstaub/Diesel) überprüft werden. Das Modell ist zudem geeignet, um Infektionsstudien durchzuführen und neue Therapeutika zu testen.

Darm

Der Darm ist sehr wichtiger Teil des Verdauungstraktes. Er dient der Nährstoffresorption, der Regulation des Wasserhaushaltes, der Ausbildung von Immunzellen sowie der Produktion von Hormonen und Botenstoffen.

Unser dreidimensionales Darm-Modell, welches über 15 Tage funktional erhalten werden kann, bildet Villus-ähnliche Strukturen aus, die die charakteristischen Zelltypen sowie zentrale gewebeständige Immunzellen enthalten. Mit diesem Modell können Fragestellungen zur Aufnahme von Wirkstoffen/ Substanzen und deren Transport in die Blutbahn als auch direkte giftige Effekte auf das Darmgewebe und dessen Barrierefunktion untersucht werden.

Durch Kombination dieser drei humanen Organmodelle können wir zudem verschiedenste Fragestellungen bzgl. ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicology) einer Wirksubstanz bedienen und analysieren.

Roadmap Modellentwicklung

Humane Biochip-basierte Organmodelle der Niere und Blut-Hirn-Schranke sowie Krankheitsmodelle der Leber und Lunge befinden sich derzeit in Entwicklung. Ferner können diese Modelle für komplexere Substanztestungen modular verschaltet werden. Die Komplexität unserer Modelle ist frei skalierbar. Biologische Komponenten können je nach Kundenwunsch erweitert oder reduziert werden. Durch gezielte Manipulation einzelner Zelltypen können ebenfalls individuelle Fragestellungen bearbeitet werden. Nicht zuletzt kann das System auch spezifisch an Kundenwünsche, insbesondere bezüglich definierter Krankheitsmodelle, angepasst werden.

Publikationen

Mikrophysiologische Systeme

2018

Pein H., Ville A., Pace S., Temml V., Garscha U., Raasch M., Alsabil K., Viault G., Dinh CH., Guilet D., Troisi F., Neukirch K., König S., Bilancia R., Waltenberger B., Stuppner H., Wallert M., Lorkowski S., Weinigel C., Rummler S., Birringer M., Roviezzo F., Sautebin L., Helesbeux JJ., Séraphin D., Mosig AS., Schuster D.,  Rossi A., Richomme P., Werz O., Koeberle A.; Endogenous metabolites of vitamin E limit inflammation by targeting 5‑lipoxygenase. Nature Communications, 2018, e-pub ahead

Raasch M, Fritsche E, Kurtz A, Bauer M, Mosig AS. Microphysiological systems meet hiPSC technology – New tools for disease modeling of liver infections in basic research and drug development, Adcanced Drug Delivery Reviews, DOI: 10.1016/j.addr.2018.06.008

2017

Gröger M, Dinger J, Kiehntopf M, Peters FT, Rauen U, Mosig AS Preservation of Cell Structure, Metabolism and Biotransformation Activity of Liver-on-chip Organ Models by Hypothermic Storage. Advanced Healthcare Materials, 2017, September 17, doi:10.1002./adhm.201700616

Fahrner R, Möller A, Press AT, Kortgen A, Kiehntopf MD, Rauchfuss F, Settmacher U, Mosig AS Short-term treatment with taurolidine is associated with liver injury. BMC Pharmacology and Toxicology, 2017, 18(1) doi: 10.1186/s40360-017-0168-z

Mosig AS, Nawroth J, Loskill P. Organs-on-a-chip: Neue Perspektiven in der Medikamentenentwicklung und Personalisierten Medizin. Deutsche Zeitschrift für Klinische Forschung, 1/2017

Gröger M, Lange M, Rennert K, Kaschowitz T, Plettenberg H, Hoffmann M, Mosig AS. Novel approach for the prediction of cell densities and viability in standardized translucent cell culture biochips with near infrared spectroscopy. Engineering in Life Sciences, 2017, doi:10.1002/elsc.201600162

2016

Mosig ASOrgan-on-chip models: new opportunities for biomedical research, Future Science OA, 2016, FSO130, doi: 10.4155/fsoa-2016-0038, Editorial

Gröger M, Rennert K, Giszas B, Weiß E, Dinger J, Funke H, Kiehntopf M, Peters FT, Lupp A, Bauer M, Claus RA, Huber O, Mosig AS. Monocyte-induced recovery of inflammation-associated hepatocellular dysfunction in a biochip-based human liver model. Scientific Reports, 2016, 6: 21868

Raasch M, Rennert K, Jahn T, Gärtner C, Schönfelder G, Huber O, Seiler AEM, Mosig AS. An integrative microfluidically supported in vitro model of an endothelial barrier combined with cortical spheroids simulates effects of neuroinflammation in neocortex development. Biomicrofluidics, 2016, 10(4): 44102 – 441016

2015

Rennert K, Steinborn S, Gröger M, Ungerböck B, Jank AM, Ehgartner J, Nietzsche S, Dinger J, Kiehntopf M, Funke H, Peters FT, Lupp A, Gärtner C, Mayr T, Bauer M, Huber O, Mosig AS. A microfluidically perfused three dimensional human liver model. Biomaterials, 2015, 71:119-31.

Raasch M, Rennert K, Jahn T, Peters S, Henkel T, Huber O, Schulz I, Becker H, Lorkowski S, Funke H, Mosig AS. Microfluidically supported biochip design for culture of endothelial cell layers with improved perfusion conditions. Biofabrication, 2014, 7(1):015013.

Krankheits- und Infektionsmodelle

2016

Rennert K, Otto P, Funke H, Huber O, Tomaso H, Mosig AS. A human macrophage – hepatocyte co-culture model for comparative studies of infection and replication of Francisella tularensis LVS strain and subspecies holarctica and mediasiatica. BMC Microbiology 2016,16(1):2

Immunzellen

2017

Pergola C, Schubert K, Pace S, Ziereisen J, Nikels F, Scherer O, Hüttel S, Zahler S, Vollmar A, Weinigel C, Rummler S, Muller R, Raasch M, Mosig AS, Koeberle A, Werz O. Modulation of actin dynamics as potential macrophage subtype-targeting anti-tumour strategy. Scientific Reports, 2017, 7:41434-41446

Rennert K, Nitschke M, Wallert M, Keune N, Raasch M., Lorkowski S, Mosig ASThermo-responsive cell culture carrier – effects on macrophage functionality and detachment efficiency. Journal auf Tissue Engineering, 2017 Aug 25, 8:2041731417726428

Thomas L, Rao Z, Gerstmeier J, Raasch M, Weinigel C, Rummler S, Menche D, Müller R, Pergola C, Mosig AS, Werz O. Selective upregulation of TNFα expression in classically-activated human monocyte-derived macrophages (M1) through pharmacological interference with V-ATPase. Biochemical Pharmacology, 2017, 130:71-82

2016

Rennert K, Heisig K, Groeger M, Wallert M, Funke H, Lorkowski S, Huber O, Mosig AS. Recruitment of CD16+ monocytes to endothelial cells in response to LPS-treatment and concomitant TNF release is regulated by CX3CR1 and interfered by soluble fractalkine. Cytokine, 2016, 83: 41–52

Gröger M, Rennert K, Giszas B, Weiß E, Dinger J, Funke H, Kiehntopf M, Peters FT, Lupp A, Bauer M, Claus RA, Huber O, Mosig AS. Monocyte-induced recovery of inflammation-associated hepatocellular dysfunction in a biochip-based human liver model. Scientific Reports, 2016, 6: 21868

2015

Maeß M, Keller AA, Rennert K, Mosig AS, Lorkowski S. Optimization of the transfection of human THP-1 macrophages by application of Nunc UpCell technology. Analytical Biochemistry, 2015, 479:40-42

2013 und früher

Wallert M, Mosig AS, Rennert K, Funke H, Ristow M, Pellegrino RM, Cruciani G, Galli F, Lorkowski S, Birringer M. Long-chain metabolites of α-tocopherol occur in human serum and inhibit macrophage foam cell formation in vitro, Free Radical Biology & Medicine, 2013, 68:43-51

Mosig AS, Rennert K, Krause S, Kzhyshkowska J, Neunubel K, Heller R, Funke H. Different functions of monocyte subsets in familial hypercholesterolemia: potential function of CD14+ CD16+ monocytes in detoxification of oxidized LDL. FASEB Journal, 2009, 23(3): 866-874

Mosig AS, Rennert K, Buttner P, Krause S, Lutjohann D, Soufi M, Heller R, Funke H. Monocytes of patients with familial hypercholesterolemia show alterations in cholesterol metabolism. BMC Medical Genomics, 2008, 1: 60-72

Neue Therapieformen / Nanopartikel

2016

Englert C, Trützschler AK, Raasch M, Bus T, Borchers P, Mosig AS*, Träger A*, Schubert US*. Crossing the blood-brain barrier: Glutathione-conjugated poly(ethylene imine) for gene delivery.Journal of Controlled Release, 2016, 30 (241):1-14. (* shared senior authorship)

2015

Rinkenauer AC, Press AT, Raasch M, Pietsch C, Schweizer S, Schwörer S, Rudolph KL, Mosig AS, Bauer M, Traeger A, Schubert US. Comparison of the uptake of methacrylate-based nanoparticles in static and dynamic in vitro systems as well as in vivo. Journal of Controlled Release, 2015, 216:158-68